Hieronder volgen enkele kerncollecties en hoofdbestanddelen.

• Alchemistische handschriften — De 115 alchemistische handschriften uit de collectie-Vossius (signaturen beginnen met VCF, VCQ of VCO) zijn afkomstig uit de bibliotheek van koningin Christina van Zweden: oorlogsbuit tijdens de Dertigjarige Oorlog geroofd in de Duitse landen, vooral Bohemen en Beieren. Ze vormden lange tijd een moeilijk te benaderen en enigszins ondergewaardeerde deelcollectie. Daarin is verandering gekomen dankzij de catalogus van P.C. Boeren (1975) en de groeiende belangstelling voor hermetische teksten en de rol van natuurfilosofie en esoterie voor de ontwikkeling van de natuurwetenschappen in de zestiende eeuw.
• Alba amicorum — De collecties tellen ruim 140 alba amicorum van Leidse studenten of professoren. Deze vriendenboeken ontstonden in de zestiende eeuw in universitaire kringen. Studenten bezochten vaak meerdere universiteiten in Europa. Tijdens hun peregrenatio academica vroegen ze bevriende studenten en hoogleraren om een aandenken te noteren in een album. De Leidse universiteit is voor de verbreiding van het album amicorum binnen Nederland van groot belang geweest.
• Collegedictaten — In totaal ruim 850 Leidse collegedictaten, genoteerd door studenten uit vijf eeuwen. Vormen een belangrijke bron voor de studie van het academisch onderwijs en onderzoek.
• Libri annotati — Ongeveer 3.000 gedrukte werken met handgeschreven aantekeningen, meest van Leidse geleerden uit de zeventiende en achttiende eeuw, worden sinds jaar en dag beheerd als onderdeel van de Westerse handschriften. Ze berusten onder signaturen die beginnen met (kastnummers) 754-766. Deze zogeheten libri annotati zijn als gedrukt werk opgenomen in de online catalogus, meestal voorzien van een niet-zoekbare opmerking over de handgeschreven aantekeningen in het bewuste exemplaar. Zo bevat 766 E 21, exemplaar van de Opera omnia van Apuleius Madaurensis (Leiden 1723), onder meer aantekeningen van Jac. Tollius. Aan een elektronische ontsluiting op annotator wordt thans gewerkt.
• Archieven van personen en families — In de loop van vier eeuwen zijn (delen van) enkele tientallen persoonlijke nalatenschappen door de bibliotheek verworven en vanwege hun omvang en belang zelfstandig geplaatst. Naar hun ontstaanswijze kunnen ze worden onderscheiden in archieven en verzamelingen. De wetenschappelijke aantekeningen en correspondentie vervaardigd dan wel ontvangen door de historicus Johan Huizinga (1872-1945) vormen een archief. De brieven en handschriften van derden bijeengebracht door de Amsterdamse koopman Gerardus van Papenbroeck (1673-1743) kunnen een verzameling genoemd worden. Vaker treffen we echter mengvormen aan. Zo bevat de Lipsiuscollectie delen van de correspondentie en aantekeningen van Justus Lipsius (1547-1606), maar ook een aantal middeleeuwse handschriften die hij voor zijn onderzoek verwierf en gebruikte. Zowel de Bibliotheca Publica Latina als de handschriftencollectie van de Maatschappij der Nederlandse Letterkunde is een verzameling maar bevat vele archieven van Leidse geleerden of literaire auteurs.
• Archieven van particuliere instellingen, onder meer: Maatschappij der Nederlandse Letterkunde. — Waalse Kerken in Nederland (Bibliothèque Wallonne). — Bibliotheca Thysiana. — Legatum Stolpianum. — Uitgeverij De Erven F. Bohn. — Uitgeverij Bohn Stafleu Van Loghum. — A.W. Sijthoff’s Uitgeversmaatschappij.

De catalogus bevat:

• beknopte beschrijvingen van de handschriften en archieven. In de itemrecords wordt verwezen naar de hieronder vermelde gedrukte catalogi. Particuliere archieven zijn ontsloten via EAD’s die tevens via de catalogus te vinden zijn (zie de collectiebeschrijvingen hieronder). In enkele gevallen zijn de brieven in die archieven ook op itemniveau ontsloten.
• beschrijvingen op algemeen niveau van handschriftencollecties en archieven in collection guides. De meeste herkomstcollecties bevatten in meer of mindere mate modern handschriftelijk materiaal. Van o.a. de volgende nalatenschappen en archieven zijn elektronische inventarissen aanwezig: Archieven Waalse Kerken in Nederland (Bibliothèque Wallonne). — Bibliotheca Thysiana: Archief. — Bohn, uitgeverij. — Kinsky. — Luzac, fam. — Maatschappij der Nederlandse Letterkunde: Archief. — Milo. — Sijthoff, uitgeverij.

Digital Collections is een database die ook apart doorzocht kan worden. Het bestand bevat een groeiend aantal digitale afbeeldingen. Van enkele handschriften zijn complete digitale facsimile's in kleur aanwezig, bijvoorbeeld van het album amicorum van Janus Dousa (BPL 1406), en van twee manuscripten met Michiel Michielszons Burleske Notulen (LTK 439 en LTK 1137). Ook zijn volledige collecties en archieven gedigitaliseerd, zoals dat van Nicolaas Beets, Conrad Busken Huet, François Haverschmidt en Arie Cornelis Kruseman. Op termijn zullen ook de archieven van Johan Huizinga en Christiaan Huygens volledig digitaal beschikbaar komen.

Niet alle beschrijvingen in de online catalogus zijn volledig. Meer gegevens bevinden zich in een aantal gedrukte catalogi en inventarissen waarin de belangrijkste handschriftencollecties en particulieve archieven zijn beschreven. U vindt deze toegangen bij elkaar in een aparte collection guide: Catalogues of the Holdings of Leiden University Libraries, onder de volgende codes: A 1-9. — A 10.22. — A10.26. — A10.35. — A10.37. — D 1-5. — D 7-14. — D 16. — D 18-20. — D 22-29. — D 31. — M 2. — M 4.1. — M 6.1. — M 7-8. — M 11. — O 1-4. — P 2. — Q 1-24. — R 8-9. — R 11. — S 7.